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发布日期:2018-09-17

阿比特龙-前列腺癌治疗药

阿比特龙

Zytiga(abiraterone)

2 开发与上市厂商

本品由英国癌症研究院和BTG公司联合开发,是一种口服甾体17α-羟化酶/C17-20裂解酶(P450C17)抑制剂,于2011年8月首次在美国上市。随后于2011年11 月在英国上市。2004年4月强生子公司Cougar生物技术公司从BTG公司获得本品的全球开发权和商业化权。


3 阿比特龙适应证

本品为CYP17抑制剂,与泼尼松联用治疗既往接受含多西他赛化疗的转移性去势难治性前列腺癌

(CRPC)。

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4 药理

4.1 作用机制

本品在体内转化为雄激素生物合成抑制剂阿比特龙,其可抑制17α-羟化酶/C17-20裂解酶(CYP17)的活性。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺肿瘤组织是雄激素合成的必需酶。降低雄激素水平的治疗方法对雄激素敏感的前列腺癌患者有效。雄激素去势疗法比如GnRH激动剂或者睾丸切除术可以降低睾丸内的雄激素生成,但是对前列腺或者肿瘤中的雄激素生成无影响。一项Ⅲ期临床研究显示,本品可以降低患者血浆睾酮或其他雄激素水平,但没有就本品对血浆睾酮水平的影响进行监测。虽然,临床研究可观察到患者PSA 水平的降低,但是与个体患者临床有效性的相关性还未得到证实。


4.2 药效学

本品对CYP17具有高亲和力及高选择性。针对接受本品治疗的21例CRPC患者的Ⅰ期临床研究显示,血清睾酮、DHEA和AED分别从治疗前的0.25、10.0和1.2 nmol/L 降至0.03、3.0 和0.07 nmol/L,且持续4个月以上,无快速耐受性产生。PSA下降≥30%、50%和90% 的患者分别为14例(66%)、12 例(57%)和6例(29%),且持续时间为69~578 d。Ⅰ期临床研究证实,本品的CYP17 阻断作用是安全的,能显著抑制CRPC 瘤的活性。


4.3 药动学

CPRC患者口服本品超过2h后达血药浓度峰值。转移性CRPC 患者单次服用本品一日1000 mg,Cmax 的稳态值为(226±178)ng/ml,AUC 为(1173±690)ng·hr/ml。本品与食物同服,阿比特龙的系统暴露量会增加。本品与低脂食物(7%脂肪,热量为300焦耳) 同服,阿比特龙的Cmax 和AUC0-∞ 与空腹时相比分别增加了7或5倍。与高脂食物(57% 脂肪,热量为825 焦耳) 同服,阿比特龙的Cmax和AUC0-∞与空腹时相比分别增加了17和10倍。建议饭后至少2h服用本品或者服用本品1h后不得饮食。阿比特龙和人体血浆蛋白、白蛋白和α-1酸性糖蛋白的结合率超过99%,稳态时表观分布容积为(19669±13358)L。体内研究表明,本品和阿比特龙非P- 糖蛋白的底物(P-gp),且本品也非P-gp抑制剂。口服14C标记本品的水解活性代谢物为阿比特龙。该转化通过未知酯酶进行而非CYP介导。人体血浆中阿比特龙的两个主要代谢物即无活性的阿比特龙硫酸盐和N- 氧化阿比特龙硫酸盐。阿比特龙转化为N-氧化阿比特龙硫酸盐的酶为CYP3A4 和SULT2A1。SULT2A1 也是形成阿比特龙硫酸盐的酶。转移性CRPC患者,阿比特龙的血浆半衰期为(12±5)h,口服14C标记本品,放射性回收物粪便中约为给药剂量的88%,尿液中约为给药剂量的5%。粪便中回收的本品原形药物约为给药剂量的55%,阿比特龙约为22%。


5 临床评价

一项纳入1195例既往接受多西他赛治疗失败后的转移性CRPC 的随机、空白对照、多中心Ⅲ期临床研究评估了本品的安全性和有效性。参与研究的患者平均年龄为69岁(39~95 岁),93.3% 为白种人,3.6%为黑种人,1.7%为亚裔人,1.6%为其他人群。88%患者的体力状况ECOG评分为0~ 1 分,45%患者简明疼痛调查表评分≥4 分,90% 患者癌细胞已转移至骨骼,30% 患者内脏受累。7% 为影像学检查恶化的患者,30%为仅PSA 检查恶化患者。70%患者先前接受过1种化疗方案,30% 患者接受过两种化疗方案。患者按2:1比例随机分组。两组持续治疗至疾病进展(与基线值或最低值相比患者体内血清前列腺特异性抗原增加了25%以及影像学进展和临床症状进展)、开始采用新的治疗方案、出现不能耐受的毒性或者退出研究。先前接受酮康唑治疗的前列腺患者或者有肾上腺和垂体疾病的患者不纳入该临床研究。主要临床终末点为总生存期中位数(OS),次要临床终末点为患者体内前列腺特异性抗原(PSA)进展时间,影像学上肿瘤的进展、相关症状的发展以及PSA 应答率。本品的中期分析显示(纳入552例患者),本品+泼尼松组比安慰剂+泼尼松组患者生存时间能延长3.9个月(风险比HR 0.65;P <0.001)。更新生存期分析纳入775 例患者,最终表明本品总生存时间延长4.6 个月(HR0.74;P < 0.000 1)。


6 不良反应

本品最常见(发生率≥ 5%) 不良反应为关节肿胀或关节不适、低钾血症、水肿、肌肉不适、热潮红、腹泻、泌尿道感染、咳嗽、高血压、心律失常、尿频、夜尿、消化不良和上呼吸道感染。导致停药的最常见不良反应为天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶增加、尿毒症和心力衰竭( 上述不良反应发生率< 1%)。本品治疗组因盐皮质激素影响导致的不良反应和实验室检查值异常多于对照组,本品治疗组和对照组低钾血症的发病率为28% 和20%、高血压为9% 和7%、液体潴留( 水肿)为27% 和18%。本品治疗组严重程度为3 ~ 4 级的低钾血症发生率为5%,严重程度为3 ~ 4级的高血压发生率为1%。绝大多数心律失常反应的严重程度为1 或2 级,3 ~ 4 级心律失常反应出现频率本品治疗组与对照组相似。本品治疗组患者中,出现1 例因心律失常导致死亡以及1 例猝死病例。对照组无类似死亡病例出现。对照组中有2 例患者因心肌缺血或心肌梗死而死亡,本品治疗组只有1 例因类似原因死亡。心力衰竭导致死亡在两组中各有1 例患者。由药物导致的肝毒性包括ALT、AST 以及总胆红素升高。本品治疗组中有2 例患者出现了肾上腺功能减退的症状(< 1%)


7 注意事项

7.1 禁忌证

妊娠或可能成为妊娠妇女禁用本品。


7.2 特别警告和注意事项

①有心血管疾病史患者慎用。②对患者肾上腺皮质功能不全的症状和征象进行监控。应急情况前、期间和期后可适当增加皮质激素剂量。③临床研究中肝酶增加曾导致药物剂量调整、中断或终止治疗。对患者的肝功能进行监控,如有需要则对药物进行剂量调整或中断、终止给药。④必须空腹服用。


7.3 特殊人群

孕妇:本品在孕妇或者可能成为孕妇的患者中禁用。

哺乳母亲:不推荐本品在哺乳期妇女中使用,本品是否可通过乳汁分泌尚不清楚。

儿童:不推荐本品在儿童中使用。

老年人:老年患者和青年患者的安全性和有效性无总体上的差异。

肝损伤者:轻度和中度肝损伤患者,无需调整剂量。尚未见本品用于严重肝损伤患者的研究资料。

肾功能不全者:对肾功能不全的患者无需调整剂量。


8 用法与用量

推荐剂量1000 mg,口服,空腹给药,一日1次,与泼尼松( 口服,一日2 次,每次5 mg) 联用;中度肝功能损伤患者,初始剂量一日1 次250 mg;治疗期间出现肝毒性患者应立即停药至恢复,发生严重肝毒性应终止用药。


9 制剂

片剂:250 mg。


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